今日泉州網(wǎng)1月4日訊 (來(lái)源：《門(mén)診》雜志 作者:上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院 何奔 江立生)把房顫患者引起腦卒中的源頭——左心耳，用經(jīng)皮導(dǎo)管技術(shù)，把它封住，不讓這個(gè)“深坑”因血流淤滯長(zhǎng)出血栓，叫做“左心耳封堵術(shù)”，是現(xiàn)代心導(dǎo)管學(xué)的一次革命性技術(shù)。左心耳封堵技術(shù)自2001年開(kāi)始臨床應(yīng)用以來(lái)，已走過(guò)了17個(gè)年頭。目前，左心耳封堵技術(shù)在全球范圍內(nèi)獲得了快速發(fā)展，包括中國(guó)、美國(guó)和歐洲等全球70多個(gè)主要國(guó)家已經(jīng)常規(guī)開(kāi)展此項(xiàng)技術(shù)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)左心耳封堵例數(shù)僅Watchman™就已經(jīng)超過(guò)5萬(wàn)例。作為一種“預(yù)防性技術(shù)”，其探索之路并不平坦;不時(shí)經(jīng)歷各種風(fēng)雨，時(shí)而來(lái)點(diǎn)挑戰(zhàn)質(zhì)疑。過(guò)去的2018年，它也經(jīng)歷了跌宕起伏的過(guò)程，有些研究的發(fā)表，差點(diǎn)讓外行把它拋棄。站在學(xué)術(shù)的角度，審慎對(duì)待一項(xiàng)成長(zhǎng)中的技術(shù)，非常有必要。受《門(mén)診》雜志之邀，筆者把過(guò)去的一年中在左心耳封堵領(lǐng)域發(fā)表的關(guān)鍵文章及引發(fā)的熱議和一些標(biāo)志性事件進(jìn)行梳理和回顧。

相關(guān)新聞：

中國(guó)心技術(shù)助力醫(yī)療一帶一路 泉州鄉(xiāng)賢何奔完成烏克蘭首例左心耳封堵手術(shù)

泉州人何奔團(tuán)隊(duì)發(fā)布重磅研究 為"溶栓后介入治療"正名 

一、左心耳封堵是治栓還是致栓？

2018年4月10日，JACC雜志上發(fā)表了法國(guó)Trousseau大學(xué)醫(yī)院Laurent Fauchier醫(yī)生的一篇文章。該研究回顧性分析了2012年2月至2017年1月間法國(guó)8個(gè)心臟中心469位接受左心耳封堵患者的數(shù)據(jù)(其中，272位植入Watchman™裝置，197位植入Amplatzer裝置)，平均隨訪時(shí)間13±13個(gè)月，結(jié)果顯示左心耳封堵術(shù)后裝置表面血栓(DRT)年發(fā)生率高達(dá)7.2%，缺血性卒中高達(dá)4%。該研究結(jié)果一經(jīng)發(fā)布，即在左心耳封堵領(lǐng)域引起了強(qiáng)烈震動(dòng)和廣泛熱議。難道左心耳封堵不是治栓，而是致栓?眾所周知，在早期發(fā)表的Protect AF研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發(fā)生率和每百人缺血性卒中年發(fā)生率分別為5.7%和2.2%;Prevail研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發(fā)生率和每百人缺血性卒中年發(fā)生率分別為4%和1.9%;而Ewoltion注冊(cè)研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發(fā)生率和每百人缺血性卒中年發(fā)生率分別為3.7%和1.1%。在此文發(fā)表之后，美國(guó)醫(yī)生Srinivas R. Dukkipati 和Saibal Kar等在Circulation雜志上也發(fā)表了類(lèi)似的論文，結(jié)果也跟上述既往發(fā)表的研究一樣與法國(guó)醫(yī)生大不相同。該研究分析了FDA批準(zhǔn)的4個(gè)前瞻性研究[PROTECT-AF (n=463);PREVAIL (n=269);CAP (n=566);CAP2 (n=578)]共1,739位接受左心耳封堵患者封堵器表面血栓的發(fā)生率，結(jié)果顯示共有65位患者探測(cè)到封堵器表面血栓，發(fā)生率為3.74%，該研究進(jìn)一步表明，封堵器表面血栓形成與缺血性卒中和全身性血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)(>3倍)有關(guān);DRT發(fā)生的預(yù)測(cè)因素包括：永久性房顫，缺血性卒中病史，左心耳直徑較大，射血分?jǐn)?shù)較低以及合并外周血管疾病有關(guān)。同時(shí)，DRT并不增加死亡率，DRT也并不增加全身性卒中(SSE)發(fā)生率，有DRT的人僅10%發(fā)生卒中，而左心耳封堵后絕大多數(shù)(86.6%)SSE發(fā)生于沒(méi)有DRT的患者。透過(guò)上述數(shù)據(jù)，我們不難看出左心耳封堵術(shù)后DRT發(fā)生率并不高，導(dǎo)致血栓的風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有想象的大。但為什么法國(guó)的結(jié)果卻與其它眾多的研究有如此多的出入?我們得從該研究入選患者的基線資料進(jìn)行分析。該研究所有487位接受左心耳封堵的患者中，封堵術(shù)后僅有4.6%的患者口服抗凝(OAC)+單聯(lián)抗血小板(APT)，28.9%使用OAC，23%使用雙聯(lián)抗血小板(DAPT)，35.8%使用APT預(yù)防封堵器表面血栓，卻有高達(dá)7.7%的患者術(shù)后什么抗栓藥物都沒(méi)用。按照目前的專(zhuān)家共識(shí)，左心耳封堵術(shù)后至少使用OAC+APT聯(lián)合抗凝45天，TEE檢查排除DRT后改為DAPT繼續(xù)治療至少4個(gè)月，然后改為APT長(zhǎng)期治療;或者直接使用DAPT6個(gè)月后，改為APT長(zhǎng)期治療。筆者認(rèn)為，該研究中僅有不到30%的患者在左心耳封堵術(shù)后按共識(shí)建議接受規(guī)范的抗栓治療，因此該研究中所觀察到的較高比率的DRT和缺血性卒中發(fā)生率與左心耳封堵術(shù)后沒(méi)有規(guī)范抗栓有關(guān)。從另一個(gè)層面上分析，該研究也給我們提供了警示，左心耳封堵術(shù)后如果不規(guī)范抗栓，不僅其預(yù)防腦卒中效果打折扣，而且還可能增加DRT發(fā)生和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)生致栓作用。

二、左心耳封堵長(zhǎng)期療效再添新證據(jù)

由于隨機(jī)化的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足，長(zhǎng)期以來(lái)很多人對(duì)左心耳封堵的長(zhǎng)期療效不看好甚至質(zhì)疑。2017年12月19日，我們期待已久的“PROTECT AF”和“PREVAIL” 兩個(gè)隨機(jī)化研究的5年隨訪結(jié)果在美國(guó)JACC雜志上在線發(fā)表，這對(duì)左心耳封堵預(yù)防房顫腦卒中的長(zhǎng)期療效進(jìn)一步提供了有說(shuō)服力的證據(jù)。該研究不僅對(duì)“PROTECT AF”、“PREVAIL”的5年隨訪結(jié)果單獨(dú)進(jìn)行了分析，而且還把這兩個(gè)研究結(jié)果合并起來(lái)進(jìn)行了分析。PROTECT AF研究的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，按每100位患者年發(fā)生率計(jì)算，左心耳封堵組在卒中/系統(tǒng)性血栓/心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯低于華法林組(2.44% vs 3.66%，P=0.04);全因卒中和缺血性卒中發(fā)生率與華法林相當(dāng);在出血性卒中(0.16% vs 1.06%，P=0.005)，心血管死亡和不明原因死亡(1.03% vs 2.32%，P=0.009)上則明顯低于華法林組。PREVAIL研究5年隨訪結(jié)果仍然顯示，左心耳封堵組與華法林相比在卒中/系統(tǒng)性血栓栓塞/心血管死亡/不明原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率上沒(méi)有達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(3.65% vs 2.94%，P=0.47)，但是左心耳封堵術(shù)后缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓事件發(fā)生率則達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。“PROTECT AF”和“PREVAIL”兩個(gè)RCT研究合并分析結(jié)果顯示，按100位患者·年發(fā)生率計(jì)算，左心耳封堵組在卒中/系統(tǒng)性血栓/心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件以及全因卒中和系統(tǒng)性血栓事件發(fā)生率上仍然不劣于華法林組，而且在出血性卒中(0.17% vs 0.87%，P=0.0022)、致殘/致死性卒中(0.44% vs 1.0%，P=0.03)、心血管死亡/不明原因死亡(1.3% vs 2.2%，P=0.027)、全因死亡(3.6% vs 4.9%，P=0.035)和封堵術(shù)后主要出血事件(1.7% vs 3.6%，P=0.0003)方面均優(yōu)于華法林。

三、左心耳封堵舞臺(tái)奏響中國(guó)聲音

左心耳封堵在中國(guó)起步較晚，但發(fā)展迅速。2014年3月左心耳封堵才在中國(guó)被CFDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，但迄今為止，全國(guó)范圍內(nèi)左心耳封堵例數(shù)已突破6,000例，其中Watchman™封堵器就已超過(guò)5,000例。目前開(kāi)展左心耳封堵的單位已遍及全國(guó)31省市，接近200家醫(yī)院，而且手術(shù)量超過(guò)100臺(tái)的中心已達(dá)11家。除了緊跟國(guó)際節(jié)奏外，在左心耳封堵領(lǐng)域也奏響了中國(guó)聲音。中國(guó)深圳先健科技“智造”產(chǎn)品——LAmbre™封堵器性能優(yōu)越，不僅在國(guó)內(nèi)能同進(jìn)口封堵器同臺(tái)競(jìng)技，而且還走出國(guó)門(mén)，在歐洲和一帶一路沿線國(guó)家上市和臨床應(yīng)用。2018年8月筆者應(yīng)邀遠(yuǎn)赴一帶一路沿線國(guó)家——烏克蘭進(jìn)行左心耳封堵手術(shù)帶教，在烏克蘭首都基輔的國(guó)家心臟中心，用先健科技LAmbre™左心耳封堵器系統(tǒng)完成了烏克蘭歷史上首例左心耳封堵手術(shù)，并在其第二大城市敖德薩，連續(xù)完成三例高難度的左心耳封堵術(shù)。不僅帶去了中國(guó)在心血管介入領(lǐng)域的前沿技術(shù)和創(chuàng)新，也建立了中烏兩國(guó)的友誼。除在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直播外，也受到《一帶一路報(bào)道》雜志的關(guān)注，分別用中英日俄馬來(lái)印尼阿拉伯等9種語(yǔ)言進(jìn)行了報(bào)道。除此以外，全球范圍內(nèi)也有多個(gè)研究單位和機(jī)構(gòu)使用中國(guó)先健科技產(chǎn)品LAmbr™左心耳封堵器系統(tǒng)進(jìn)行臨床研究，僅2018年就有多篇文章在國(guó)際期刊發(fā)表，研究結(jié)果一致顯示，LAmbr™左心耳封堵器系統(tǒng)性能卓越，左心耳封堵成功率高、安全性好。

四、“封堵+消融”一站式聯(lián)合治療不再是霧里看花

消融可以恢復(fù)竇性心律，改善癥狀，左心耳封堵可以預(yù)防腦卒中，減少抗凝藥相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于既有復(fù)律需求，又是卒中高危的房顫患者，是否可以考慮“消融+左心耳封堵”一站式聯(lián)合手術(shù)?盡管從2012年開(kāi)始陸續(xù)有不少小樣本研究對(duì)“消融+左心耳封堵”一站式聯(lián)合手術(shù)的可行性進(jìn)行了探討，但仍有許多問(wèn)題未能明確，比如一站式聯(lián)合手術(shù)療效是否“1+1>2”?安全性如何?一站式策略如何選擇，先消融還是先封堵?2018年，有幾個(gè)注冊(cè)研究陸續(xù)發(fā)表，盡管證據(jù)仍不十分充分，但豐富了 “消融+左心耳封堵”一站式聯(lián)合手術(shù)的證據(jù)。2018年3月，荷蘭醫(yī)生Lisette Wintgens等在Europace雜志上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于“消融+左心耳封堵”一站式聯(lián)合手術(shù)的前瞻性、多中心的注冊(cè)研究，該研究共入選了2009-2015年間349位接受一站式聯(lián)合手術(shù)的患者，平均隨訪時(shí)間35個(gè)月。結(jié)果顯示，“消融+左心耳封堵”一站式聯(lián)合手術(shù)的總操作時(shí)間為154±61分鐘，有較好的安全性和有效性。30天內(nèi)操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，心包積液發(fā)生率1.5%，小卒中發(fā)生率0.3%，腹股溝血腫4.4%，沒(méi)有死亡;而且左心耳封堵術(shù)后即刻成功率100%，術(shù)后6周食道超聲探測(cè)左心耳關(guān)閉率98.9%;經(jīng)過(guò)35個(gè)月隨訪，有51%的患者出現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)，9位患者記錄到缺血性卒中，年發(fā)生率0.9%，比基于CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)估的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)(3.2%)減少了78%;11個(gè)患者發(fā)生了大出血，年出血發(fā)生率1.1%，比基于HAS-BLED評(píng)分預(yù)估的出血風(fēng)險(xiǎn)(3.74%)減少了71%。關(guān)于一站式聯(lián)合手術(shù)先消融還是先封堵的問(wèn)題，中國(guó)學(xué)者在2018年也給出了答案。該研究由寧波第一醫(yī)院儲(chǔ)慧明教授發(fā)起，共注冊(cè)了82位進(jìn)行封堵+消融一站式聯(lián)合治療的患者，其中先封堵后消融52位，先消融后封堵30位。結(jié)果顯示，兩組左心耳完全封堵率相當(dāng)，兩組均沒(méi)有探測(cè)到>5 mm的急、慢性封堵器周邊漏，但先封堵后消融組術(shù)后45天食道超聲探測(cè)封堵器周邊小殘余漏(<5 mm)發(fā)生率更低(7.7% vs 26.7%，P=0.019)。

五、左心耳封堵是否影響左心房?jī)?nèi)分泌功能？

左心耳封堵是否影響左心房正常的內(nèi)分泌功能?這個(gè)問(wèn)題一直沒(méi)有很好回答。2018年1月，Reddy等在JACC雜志發(fā)表的LAA-HOMEOSTASIS研究終于使我們上述問(wèn)題有了比較清晰的認(rèn)識(shí)。該研究前瞻性觀察分析了77位接受左心耳封堵術(shù)患者(其中38位使用Lariat裝置經(jīng)心外膜套扎左心耳，39位使用Watchman™裝置經(jīng)心內(nèi)膜封堵左心耳)在術(shù)后即刻、24小時(shí)和3個(gè)月腎上腺系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)激素和心房鈉尿肽水平的變化，結(jié)果顯示：與基線相比，經(jīng)心外膜套扎左心耳(使用Lariat裝置)血腎上腺激素、去甲腎上腺激素和醛固酮水平在術(shù)后24小時(shí)、3個(gè)月均明顯降低;而經(jīng)心內(nèi)膜途徑封堵左心耳(使用Watchman™裝置)沒(méi)有明顯改變。此外，經(jīng)心外膜途徑套扎左心耳，術(shù)后3個(gè)月血脂聯(lián)素和胰島素水平明顯增長(zhǎng)，游離脂肪酸水平顯著下降;而經(jīng)心內(nèi)膜途徑封堵左心耳則無(wú)明顯變化。我們最關(guān)注的心房鈉尿肽水平NTpro-BNP和BNP，經(jīng)心外膜套扎左心耳術(shù)后急性期即明顯降低，到術(shù)后3個(gè)月恢復(fù)正常;而經(jīng)心內(nèi)膜封堵左心耳僅在術(shù)后急性期增加，術(shù)后24小時(shí)即恢復(fù)正常。該研究也有一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)心外膜左心耳套扎術(shù)后系統(tǒng)性血壓在術(shù)后所有時(shí)間點(diǎn)均明顯降低;而經(jīng)心內(nèi)膜左心耳封堵術(shù)后血壓無(wú)明顯變化。盡管該研究沒(méi)有回答經(jīng)心外膜左心耳套扎術(shù)后神經(jīng)-內(nèi)分泌激素動(dòng)態(tài)改變的潛在機(jī)制，但結(jié)論比較清晰：經(jīng)心內(nèi)膜封堵左心耳(使用Watchman™)對(duì)心房神經(jīng)-內(nèi)分泌激素?zé)o明顯影響。

小結(jié)

經(jīng)過(guò)了不平凡的2018，我們可以看到，左心耳封堵這項(xiàng)技術(shù)，正在越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，應(yīng)該說(shuō)，我們得出了以下5點(diǎn)結(jié)論：

(1)封堵器血栓沒(méi)有那么可怕，關(guān)鍵是術(shù)后抗凝要正規(guī);

(2)左心耳封堵預(yù)防卒中長(zhǎng)期結(jié)果可靠可行;

(3)新型封堵器正在如火如荼地涌現(xiàn);

(4)聯(lián)合消融的一站式手術(shù)可行，至于誰(shuí)先誰(shuí)后，有待深入探索;

(5)左心耳封堵不影響心房的內(nèi)分泌功能。