(原標題：寨卡病毒為何大范圍暴發(fā)?深圳這個科研團隊找到了答案)

深圳市疾病預(yù)防控制中心蟲媒病毒實驗室內(nèi)科研人員正在進行實驗。南方日報記者 朱洪波 攝

寨卡病毒首次在非洲叢林中發(fā)現(xiàn)，后來又在南美洲、非洲、東南亞和太平洋島國等國家和地區(qū)流行。2015年，在東南亞地區(qū)流行的亞洲世系寨卡病毒卻在南美洲大規(guī)模暴發(fā)流行，這是為什么呢?

5月17日，國際著名學術(shù)期刊《Nature》(自然)發(fā)表了題為“Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedesaegypti mosquitoes”(進化導致寨卡病毒在埃及伊蚊上感染力增強)的研究論文。中國人給出了答案：由于病毒位點發(fā)生突變，導致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強，可能是造成寨卡病毒的大范圍流行的原因。

令人驚喜的是，該發(fā)現(xiàn)為深圳引進的“三名工程”——重大媒介傳染病防控創(chuàng)新團隊的重要研究成果，清華大學醫(yī)學院和深圳市疾病預(yù)防控制中心為共同第一完成單位。據(jù)悉，這也是目前深圳醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域首篇發(fā)表在《自然》雜志母刊上的研究論文。

廣東是我國登革熱和寨卡病毒感染病例發(fā)現(xiàn)最多的地區(qū)，去年2月以來，我國已經(jīng)發(fā)現(xiàn)22例輸入性寨卡病毒感染病例，其中廣東就有12例，占了50%。而深圳也有3例，占了廣東的1/4。

每年5月，廣東進入蚊媒傳染病的高發(fā)季節(jié)，由于還沒有疫苗和有效藥物，登革熱、寨卡等病毒傳染病的防控形勢不容樂觀。截至5月8日，深圳今年就已發(fā)現(xiàn)6例輸入性登革熱。而這一“三名工程”團隊的最新研究發(fā)現(xiàn)，不僅為寨卡病毒疫苗研發(fā)提供了新的策略，更為登革熱、寨卡等烈性蚊媒病毒的防治提供了生物學基礎(chǔ)。

深圳團隊是如何做出這一成果的?此成果對寨卡疫情的防控有何影響?南方日報記者為你解密這一研究發(fā)現(xiàn)及其背后的故事。

南方科技大學結(jié)構(gòu)生物學教授汪濤解釋分子結(jié)構(gòu)。南方日報記者朱洪波 攝

1寨卡離我們有多遠？

5月底的一個午后，在深圳市疾控中心的一個生物安全實驗室里，清華大學醫(yī)學院研究員程功教授和深圳市疾控中心病原生物研究所所長張仁利正在用儀器觀察一個登革熱病毒。這個病毒是從深圳一名輸入性登革熱感染病例身上獲取的，實驗室將對這個病毒進行分離和鑒定。

半個小時后，他們來到旁邊的一個辦公室，一邊交流觀察到的情況，一邊討論下一步該如何對這個病毒進行實驗。經(jīng)過一段時間的討論，團隊擬定了實驗計劃，將對分離后的病毒進行序列分析、溯源和感染性研究。“我們想知道這個病毒的性質(zhì)如何，又是怎樣傳入深圳的，并根據(jù)病毒去制備疫苗。”程功說。

目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過150種人類致病的蚊媒病毒，主要分布在4個病毒屬：黃病毒屬、甲病毒屬、布尼亞病毒屬、白蛉熱病毒屬。其中，黃病毒屬中的寨卡病毒、登革病毒、西尼羅病毒、乙型腦炎病毒等在世界范圍內(nèi)傳播廣泛，對人類的健康產(chǎn)生了嚴重的威脅。

蚊媒病毒對人類健康產(chǎn)生的最嚴重的一次威脅來自兩年前。2015年5月,寨卡病毒疫情在南美洲開始暴發(fā)流行,并迅速擴散到40多個國家，引起胎兒小頭畸形和格林巴氏綜合征，造成上百萬人感染。2016年2月1日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布寨卡病毒疫情為全球緊急公共衛(wèi)生事件。目前，雖然WHO已經(jīng)解除寨卡疫情緊急狀態(tài)，但是散發(fā)的感染病例仍在各國出現(xiàn)。

對廣東人而言，寨卡和登革熱一樣，并不陌生。

寨卡病毒的兩種寄主主要是埃及伊蚊和白紋伊蚊，伊蚊作為傳播媒介使得寨卡病毒可以在人與人之間進行傳播。

張仁利告訴記者，廣東是我國輸入性寨卡病毒感染病例發(fā)現(xiàn)最多的地區(qū)，自去年2月以來，我國已經(jīng)發(fā)現(xiàn)22例輸入性寨卡病毒感染病例，其中廣東就有12例，占了50%。而作為口岸城市的深圳有3例，占了廣東的1/4。

據(jù)中國疾控中心資料顯示，在廣東省雷州半島、廣西、海南、云南西雙版納等邊境區(qū)域、臺灣南部等地區(qū)已被查實有埃及伊蚊的存在;而白紋伊蚊主要集中在南方地區(qū)，最適宜的分布區(qū)是北緯30度以南，即海南、臺灣、廣東、廣西、福建、浙江、江西、和云南等。

由于與東南亞、南美等寨卡、登革熱疫情高發(fā)地區(qū)商貿(mào)往來頻繁，廣東輸入性病例引發(fā)本地疫情傳播流行的風險比較高。2014年登革熱在廣東、云南等省流行，導致4.5萬多人入院治療，有6例死亡病例。

每年5月，廣東進入蚊媒傳染病的高發(fā)季節(jié)，然而由于還沒有疫苗和有效藥物，登革熱、寨卡等媒介傳染病疫情暴發(fā)的風險長期存在。

2國際化科研團隊到來

如何才能降低深圳人感染寨卡、登革熱等媒介傳染病的風險呢?

2016年初，作為深圳市“三名工程”項目的一個重要舉措，深圳市疾控中心簽約引進了清華大學醫(yī)學院程功教授為學科帶頭人的“重大媒介傳染病防控創(chuàng)新團隊”，著力進行媒介傳染病的防控新技術(shù)及新策略的研究。

“三名工程”是深圳于2014年9月啟動的一個補醫(yī)療短板的政策，即面向全球引進名醫(yī)、名醫(yī)院、名診所，吸引全球人才到深圳，以提高深圳的醫(yī)療水平。而在重大媒介傳染病領(lǐng)域，清華大學醫(yī)學院排名全國第一，并已建立全球領(lǐng)先的“蚊蟲—小鼠—蚊蟲”傳播循環(huán)模型。

深圳市疾控中心主任夏俊杰表示，引進程功教授團隊，旨在提高深圳在重大媒介傳染病方面的科研能力，同時，通過科研能力的提升，提高深圳蚊媒傳染病的防控能力，找到新的防控策略，降低市民感染登革熱、寨卡等蚊媒傳染病的風險。

據(jù)介紹，該團隊除了清華大學醫(yī)學院程功教授外，還包括3名核心成員，他們分別來自南方科技大學、英國帝國理工大學和美國約翰霍普金斯大學。

團隊的第一個任務(wù)就瞄準了當時正引發(fā)全球恐慌的寨卡病毒。2016年6月，在深圳舉行的第一屆國際媒介傳染病會議上，團隊正式啟動對寨卡病毒的致病和傳播機制進行深入研究和分析。

1947年，人類在烏干達一只獼猴體內(nèi)發(fā)現(xiàn)寨卡病毒。次年，科學家在非洲伊蚊體內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)這一病毒。之后很長一段時間，感染寨卡病毒的病例零散地被發(fā)現(xiàn)。直到2007年，西太平洋密克羅尼西亞雅蒲島的野生型寨卡病毒首次暴發(fā)事件被報道。2013年，在法屬波利尼西亞以及其他南太平洋的島嶼上，暴發(fā)了大規(guī)模的寨卡病毒疫情。2015年起，寨卡疫情在南美洲暴發(fā)，并迅速擴散到40多個國家。

根據(jù)系統(tǒng)進化分析，寨卡病毒在進化過程中分為兩個世系，一個是非洲世系，主要在非洲的叢林中循環(huán)傳播。另外一個是亞洲世系，主要在東南亞等地區(qū)流行。“目前團隊的研究認為，南美的寨卡病毒的起源是由東南亞地方性流行的寨卡病毒，經(jīng)南太平洋地區(qū)的島嶼(2013—2014)，再傳播到美洲大陸(2015—現(xiàn)在)。”程功說。

為何亞洲系寨卡病毒會在南美洲大規(guī)模暴發(fā)流行呢?

“對于蚊媒傳染病，以前學界對病毒及蚊子的相互分子關(guān)系研究比較少，還有多個重要的科學問題需要解決。”程功介紹，比如蚊媒病毒的感染復(fù)制機制、蚊媒病毒傳播的分子機制、宿主免疫系統(tǒng)對病毒感染的拮抗作用等，“如果這些問題能夠解決，就能找到亞洲系寨卡病毒大規(guī)模暴發(fā)流行的原因了。”

功夫不負有心人。僅用一年的時間，團隊的研究就有了最新的發(fā)現(xiàn)。

5月17日，國際著名學術(shù)期刊《自然》發(fā)表了該團隊最新的研究論文《進化導致寨卡病毒在埃及伊蚊上感染力增強》。研究發(fā)現(xiàn)，在傳播過程中，寨卡病毒非結(jié)構(gòu)性蛋白NS1上的188位點發(fā)生自發(fā)性突變，造成了其對伊蚊的感染能力增強，導致自然界中攜帶病毒的伊蚊數(shù)量增加，這可能是造成寨卡病毒突然在美洲大陸大范圍流行的原因之一。

3環(huán)環(huán)相扣的實驗

事實上，要找到這個突變的位點，道路十分曲折。

程功介紹，為了找到突變的位點，團隊要分別對各年流行的寨卡病毒毒株進行分析。然而，要找到不同年代、不同地區(qū)的寨卡病毒毒株并不是一件容易的事。

幸運的是，深圳市“三名工程”靈活的運作機制為此次科研成果的誕生創(chuàng)造了條件。“當初選擇與深圳合作，就是看中其在重大媒介傳染病研究方面的優(yōu)勢。”程功說，深圳是一個熱帶、亞熱帶城市，面臨熱帶傳染病風險高，一方面現(xiàn)實中公共衛(wèi)生存在威脅，另一方面又有很多病例可供研究。再加上深圳市疾控中心原本就有很好的研究平臺，這個國際性的創(chuàng)新團隊最終來到了深圳。

“深圳市疾控中心提供了2015年在南美洲地區(qū)流行的毒株，又幸運地通過美國得克薩斯大學的合作伙伴拿到了2010年在柬埔寨地區(qū)流行的病毒毒株。亞洲系寨卡病毒是在2012—2013年開始大規(guī)模流行起來的，于是我們比較了2010年的毒株與暴發(fā)后毒株的區(qū)別，進而再比較這些毒株的序列，終于發(fā)現(xiàn)這個位點的不同。”程功說，發(fā)現(xiàn)是一步一步推進的。

寨卡、登革熱等蚊媒病毒以人體作為最主要的感染目標，但目前在研究領(lǐng)域仍沒有很好的動物模型。而程功所在的清華大學醫(yī)學院實驗室已建立了一個世界領(lǐng)先的研究體系，此次研究就使用了能夠模擬自然界中寨卡病毒生命周期的“蚊蟲—小鼠—蚊蟲”傳播循環(huán)模型。“用基因敲除方式，讓老鼠模擬人，帶有寨卡病毒，再用蚊子去叮咬老鼠獲取病毒，然后再用感染的蚊子去傳播病毒。”程功介紹。

利用這樣一個傳播循環(huán)模型，團隊終于有重大發(fā)現(xiàn)：由于亞洲世系寨卡病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS1上的一個氨基酸位點突變，第188位丙氨酸A突變?yōu)槔i氨酸V(NS1 A188V)，導致NS1蛋白的分泌能力增強，使得病毒可更高效地感染蚊蟲，并導致蚊蟲的病毒感染率大幅上升。這一突變可能是造成亞洲世系寨卡病毒大范圍流行的原因。

非結(jié)構(gòu)蛋白NS1又是如何增強伊蚊對寨卡病毒的感染性的呢?

這一發(fā)現(xiàn)又要歸功于程功在2012年就取得的成果。“之前對登革熱病毒的研究證明，NS1蛋白不僅輔助病毒感染蚊蟲，而且還具有輔助傳播的功能。”程功說，“早期登革熱病毒傳播機制的發(fā)現(xiàn)為此次研究打下了基礎(chǔ)。”而在本次研究中，團隊也發(fā)現(xiàn)寨卡病毒的NS1蛋白同樣具有輔助病毒感染蚊蟲的功能。

研究也表明，2013年前，在亞洲小規(guī)模地方性流行的寨卡病毒在其NS1蛋白188位氨基酸均為丙氨酸(A)，在這個階段，亞洲世系寨卡病毒感染蚊蟲的能力較弱，自然界中攜帶寨卡病毒的蚊蟲數(shù)量也不多，蚊蟲傳播擴散病毒的能力有限，所以沒有造成其在東南亞地區(qū)大規(guī)模暴發(fā)。雖然非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位點氨基酸為纈氨酸(V)，對當?shù)匚孟x有較強的感染能力，可高效地在當?shù)氐奈孟x和非人靈長類動物間進行叢林循環(huán)。但是，非洲世系寨卡病毒可能由于病毒上的其他差異，并不能高效建立起蚊蟲和人之間的傳播循環(huán)，所以寨卡病毒也未在非洲大規(guī)模暴發(fā)。

4為疫苗研發(fā)提供新思路

目前人們還沒有有效的措施可以防控寨卡病毒，只能從盡可能避免被蚊子叮咬等小處著手。不過，此次“三名工程”創(chuàng)新團隊取得了全球領(lǐng)先的研究成果，為我國寨卡、登革熱等蚊媒病毒疫情的防控提供了新的策略。

程功表示，此次研究揭示了寨卡病毒流行的分子機制，對后期疫苗研發(fā)和治療方案沒有涉及。但是，下一步，雙方將根據(jù)本次研究發(fā)現(xiàn)的靶點，研發(fā)新型疫苗干預(yù)措施，為烈性蚊媒病毒的防治提供生物學基礎(chǔ)。

“NS1蛋白作為寨卡病毒生命周期中的重要輔助因子，阻斷其功能可以降低自然界中蚊蟲的帶毒量，從而降低寨卡病毒流行的幾率。”程功介紹，NS1蛋白作為一種潛在的傳播阻斷型疫苗，已在動物模型上開展評估。寨卡病毒疫苗的研發(fā)到投入使用還需要很長一段時間，不過，程功團隊已經(jīng)著手登革熱病毒疫苗的研發(fā)，屆時登革熱病毒疫苗研發(fā)的成功也將有助于寨卡病毒疫苗研發(fā)的推進。

同時，這次的研究發(fā)現(xiàn)也為團隊下一步寨卡病毒治療藥物的研發(fā)提供了新的思路和參考。團隊的另一核心成員南方科技大學汪濤教授是一名結(jié)構(gòu)生物學家。他告訴記者，下一步他將從結(jié)構(gòu)上去探究NS1蛋白突變的原因，并通過分子結(jié)構(gòu)的研究，開發(fā)出新型的藥物，找到寨卡病毒感染的治療方式。不過，這個研究才剛剛開始，藥物的開發(fā)也還需要很長一段時間。

值得關(guān)注的是，這一研究成果的發(fā)表，對于深圳市醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的基礎(chǔ)科研工作者來說，更是一個鼓舞。“在重大媒介傳染病領(lǐng)域，這是深圳乃至廣東醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)唯一一篇發(fā)表在《自然》雜志上的研究論文，是深圳疾控中心與國際頂尖重大媒介傳染病科研團隊協(xié)同作戰(zhàn)的成功，這也意味著深圳基礎(chǔ)研究的能力也在逐步提高。”張仁利說，這也是“三名工程”的作用在凸顯。

張仁利透露，除了寨卡病毒的研究外，該創(chuàng)新團隊還與深圳市疾控中心開展了“登革熱的治療性抗體”研究，找到嚴重登革熱患者的治療方法，相關(guān)的科研論文也于今年5月發(fā)表。

程功表示，創(chuàng)新團隊來深圳，不僅是要找到蚊媒病毒流行和傳播規(guī)律，找到好的防控辦法，更重要的是，要幫助深圳提升疾病防控和病毒檢測的能力。“與深圳進行全面合作后，團隊將在深圳建立更好的研究平臺，讓深圳的科研人員可以獨立地開展基礎(chǔ)研究，提高全市的蚊媒病毒防控水平。”程功說。