PD-1降解模型圖 中科院生化與細胞所供圖

中新網(wǎng)上海11月29日電 (鄭瑩瑩)北京時間11月29日凌晨，國際頂尖學術(shù)期刊Nature(《自然》)在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所(簡稱：中科院生化與細胞所)分子生物學國家重點實驗室許琛琦研究團隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1的降解機制，以及該機制在腫瘤免疫反應中的功能。

29日在上海舉行的研究成果發(fā)布會上，中國科學院院士李林介紹，如果將人體比喻成一個細胞的社會，那么正常細胞是公民，腫瘤細胞是狡猾的小偷，T細胞是警察，PD-1則是影響警察能力的“麻醉劑”，部分腫瘤細胞通過激活PD-1分子讓T細胞“失能”，從而導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

業(yè)界對PD-1也不陌生，它的發(fā)現(xiàn)者Tasuku Honjo由此獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。許琛琦說，臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復病人自身的抗腫瘤免疫功能，達到治療腫瘤的目的，這類藥物目前已經(jīng)可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤，但PD-1為何在腫瘤微環(huán)境中過度“活躍”，一直困擾著科學家。

“我們想從蛋白質(zhì)水平上，看看PD-1的‘人生’是怎么走過的。”他說。

研究團隊發(fā)現(xiàn)PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，他們鑒定了起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38，發(fā)現(xiàn)FBXO38可以給PD-1加上一種“降解標簽”，有標簽的PD-1會被送到細胞的“回收站”——蛋白酶體進行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細胞功能的發(fā)揮。

然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，導致PD-1水平居高不下，影響T細胞抗腫瘤功能的發(fā)揮。

許琛琦團隊進一步發(fā)現(xiàn)白介素2可以恢復FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標”，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。

需要指出的是，白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，但由于副作用大沒能在臨床上廣泛應用。這項研究提示，今后可以優(yōu)化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其它藥物聯(lián)合治療的前景。

整體來看，該項研究闡明了重要藥物靶點PD-1的新調(diào)控機制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應答，并設(shè)計新的腫瘤免疫治療方法。

該項研究主要由中科院生化與細胞所許琛琦研究組完成，博士研究生孟祥波和劉希偉為共同第一作者，其經(jīng)費支持來自國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委以及中組部萬人計劃。(完)