研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)并排列了幾十個以前未知的記憶相關(guān)區(qū)域，證明了當(dāng)多個記憶儲存區(qū)域被重新激活而不是只有一個區(qū)域時，記憶的回憶會變得更有行為力。

"當(dāng)談?wù)撚洃洿鎯r，我們通常都會談?wù)摵ｑR體或大腦皮層，"共同領(lǐng)導(dǎo)和共同通訊作者Dheeraj Roy說。他開始了這項研究，當(dāng)時他是Picower研究所理研-麻省理工學(xué)院神經(jīng)回路遺傳學(xué)實驗室的研究生，該實驗室由資深作者Susumu Tonegawa領(lǐng)導(dǎo)，他是Picower生物系和腦與認(rèn)知科學(xué)系的教授。"這項研究反映了對分布在整個大腦中的記憶編碼細胞或記憶"grams"的最全面描述，而不僅僅是在眾所周知的記憶區(qū)域。它基本上提供了第一個高概率engram區(qū)域的等級排序列表。這個列表應(yīng)該會帶來許多未來的研究領(lǐng)域，我們對這些研究感到興奮，無論是在我們的實驗室還是其他小組。"

除了Dheeraj Roy（他現(xiàn)在是麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所的McGovern研究員，以及麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授馮國平的實驗室）之外，該研究的其他主要作者是Young-Gyun Park、Minyoung Kim、Ying Zhang和Sachie Ogawa。

繪制記憶圖譜

研究小組通過對小鼠的247個以上的大腦區(qū)域進行無差別的分析，繪制出參與engram綜合體的區(qū)域，這些小鼠被從它們的家庭籠子帶到另一個籠子，在那里它們感受到一個小但令人難忘的電擊。在一組小鼠中，它們的神經(jīng)元被設(shè)計成在表達記憶編碼所需的基因時變成熒光。在另一組中，通過自然回憶電擊記憶激活的細胞（例如，當(dāng)小鼠回到電擊現(xiàn)場時）被熒光標(biāo)記代替。因此，在大腦被保存并使用一種名為SHIELD的技術(shù)進行光學(xué)清洗后，通過記憶編碼或回憶而激活的細胞可以在顯微鏡下很容易看到，該技術(shù)由共同通訊作者、皮科爾研究所、醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所和化學(xué)工程系的副教授Kwanghun Chung開發(fā)。通過使用計算機對每個樣本中的熒光細胞進行計數(shù)，研究小組制作了具有明顯的記憶編碼或回憶活動的全腦地圖。

許多被發(fā)現(xiàn)可能參與編碼記憶的大腦區(qū)域（頂部）也被發(fā)現(xiàn)參與了重新激活后的回憶（底部）

全腦地圖強調(diào)了許多預(yù)計參與記憶的區(qū)域，但也有許多沒有參與的區(qū)域。為了幫助排除那些可能被與斬?fù)粲洃洘o關(guān)的活動所激活的區(qū)域，研究小組將他們在實驗室的小鼠身上看到的東西與他們在僅僅被留在家中籠子里的對照組的大腦中看到的東西進行了對比。這使他們能夠計算出一個"engram指數(shù)"，對117個有可能參與記憶engram綜合體的大腦區(qū)域進行排序。他們通過設(shè)計新的小鼠來深化分析，其中參與記憶編碼和回憶的神經(jīng)元可以被雙重標(biāo)記，從而揭示出哪些細胞表現(xiàn)出這些活動的重疊性。

作者指出，要真正成為一個engram細胞，一個神經(jīng)元應(yīng)該在編碼和回憶中都被激活："這些實驗不僅揭示了在已知的海馬和杏仁核區(qū)域有顯著的engram重新激活，而且還顯示了在許多丘腦、皮質(zhì)、中腦和腦干結(jié)構(gòu)中的重新激活。"重要的是，當(dāng)我們將腦電圖指數(shù)分析確定的大腦區(qū)域與這些重新激活的區(qū)域進行比較時，我們觀察到約60%的區(qū)域在分析之間是一致的。"

記憶操作

在對有可能參與engram復(fù)合體的區(qū)域進行排序后，研究小組進行了一些操作，以直接測試他們的預(yù)測，并確定engram復(fù)合體區(qū)域可能如何共同工作。

例如，他們對小鼠進行了設(shè)計，使通過記憶編碼激活的細胞也可以通過閃光進行控制（這種技術(shù)稱為"光遺傳學(xué)"）。然后，研究人員從他們的engram索引列表中選擇了一些腦區(qū)，看看刺激這些腦區(qū)是否會人為地重現(xiàn)原地凍結(jié)的恐懼記憶行為，甚至當(dāng)小鼠被放置在一個沒有發(fā)生電擊的"中性"籠子里。

研究人員指出："令人震驚的是，所有這些大腦區(qū)域在受到光遺傳學(xué)刺激時都能誘發(fā)強大的記憶回憶。此外，他們的分析表明，刺激那些對斬斷記憶無關(guān)緊要的區(qū)域確實沒有產(chǎn)生凍結(jié)行為。"

研究小組隨后展示了恩格復(fù)合體中的不同區(qū)域是如何連接的。他們選擇了兩個著名的記憶區(qū)域，即海馬的CA1和杏仁基底外側(cè)（BLA），并通過光遺傳學(xué)激活那里的engram細胞，在一個中性籠子里誘發(fā)記憶回憶行為。他們發(fā)現(xiàn)，刺激這些區(qū)域會在特定的"下游"區(qū)域產(chǎn)生記憶回憶活動，這些區(qū)域被確定為engram綜合體的可能成員。同時，光遺傳學(xué)抑制CA1或BLA的自然電擊記憶回憶（即當(dāng)小鼠被放回他們經(jīng)歷斬?fù)舻幕\子時），導(dǎo)致下游engram復(fù)合區(qū)的活動減少，而他們在無阻礙的自然回憶的小鼠身上測量到的正是這種活動。

進一步的實驗表明，engram復(fù)合體神經(jīng)元的光遺傳學(xué)反應(yīng)與自然記憶回憶中觀察到的模式相似。因此，在確定了自然記憶的編碼和回憶似乎發(fā)生在一個廣泛的engram復(fù)合體上后，研究小組決定測試與重新激活一個區(qū)域相比，重新激活多個區(qū)域是否會改善記憶回憶。畢竟，先前的實驗表明，僅僅激活一個恩格區(qū)域并不能產(chǎn)生像自然回憶那樣生動的回憶。這一次，研究小組使用了一種化學(xué)手段來刺激不同的engram復(fù)合區(qū)域，當(dāng)他們這樣做的時候，他們發(fā)現(xiàn)，確實同時刺激多達三個相關(guān)的區(qū)域比刺激一個區(qū)域產(chǎn)生更有力的類似行為。

了解更多：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29384-4