目前有600多萬(wàn)美國(guó)人患有阿爾茨海默氏癥，預(yù)計(jì)到2060年這一數(shù)字將翻倍。盡管經(jīng)過(guò)幾十年的努力和數(shù)十億美元的投入，研究人員一直無(wú)法破解這種普遍存在的神經(jīng)退行性疾病的奧秘。

在20世紀(jì)初，一位名叫阿洛伊斯-阿爾茨海默的德國(guó)研究人員首次報(bào)告了一個(gè)50歲婦女的獨(dú)特癡呆病例。在這個(gè)世紀(jì)里，這種疾病被稱(chēng)為阿爾茨海默病，其病理特征也得到了有力的證明。

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，解釋阿爾茨海默病（AD）病因的主要假說(shuō)集中在一對(duì)被稱(chēng)為淀粉樣蛋白和tau的蛋白質(zhì)上。這些蛋白質(zhì)在大腦中的異常積累是阿爾茨海默病最明顯的病理標(biāo)志之一，大多數(shù)研究都集中在尋找一種藥物方法來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)這些蛋白質(zhì)在人腦中的有毒積累。

令人沮喪的是，幾乎所有測(cè)試新型抗淀粉樣蛋白或抗tau藥物的人體臨床試驗(yàn)都失敗了，一些研究人員已經(jīng)開(kāi)始質(zhì)疑現(xiàn)代阿爾茨海默病科學(xué)的整個(gè)基礎(chǔ)。最近，人們提出了各種不同的假設(shè)來(lái)解釋阿爾茨海默氏癥的病因，從病毒感染引發(fā)到認(rèn)為它實(shí)際上是一種自身免疫性疾病。

雷丁大學(xué)的研究人員喬納森-魯奇（Jonathan Rudge）試圖將近期阿爾茨海默氏癥科學(xué)的幾條線索串聯(lián)成一個(gè)新的首要假設(shè)，以解釋這種仍未得到解釋的疾病的原因。他的假說(shuō)被稱(chēng)為"脂質(zhì)入侵模型"，這一切都從血腦屏障的破壞開(kāi)始，血腦屏障是一種幾乎無(wú)法穿透的膜，它阻止有害顆粒進(jìn)入大腦。

"......健康的血腦屏障對(duì)于我們的大腦如何有效地運(yùn)作是極其重要的，"魯奇說(shuō)。"如果屏障被破壞，就像患上阿爾茨海默氏癥的人那樣，外部脂質(zhì)如膽固醇和脂肪酸就有機(jī)會(huì)通過(guò)。"

阿爾茨海默氏癥的病因可能來(lái)自大腦外部的想法并不新鮮。一些研究人員以前曾提出過(guò)這樣的假設(shè)：損害神經(jīng)元的有毒淀粉樣蛋白實(shí)際上起源于肝臟，并通過(guò)泄漏的血腦屏障上行至大腦。Rudge的新假說(shuō)則將阿爾茨海默氏癥的原因歸結(jié)為不同的分子集合。

"脂質(zhì)是一類(lèi)不溶于（或不容易溶于）水的生物大分子，"魯奇在新文章中說(shuō)。"它們包括脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂和鞘脂，以及膽固醇和其他甾醇"。這個(gè)想法是，血腦屏障的失效允許這些脂質(zhì)過(guò)量進(jìn)入大腦，這種入侵引發(fā)了一連串的破壞性事件，導(dǎo)致了我們所熟知的阿爾茨海默病。魯奇認(rèn)為這種機(jī)制解釋了阿爾茨海默氏癥科學(xué)中的一些異?，F(xiàn)象，例如有一小部分病人可以顯示出阿爾茨海默氏癥的主要認(rèn)知跡象，而沒(méi)有任何相應(yīng)的淀粉樣病理。

"這些外部脂質(zhì)的管理方式與通常在大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)不同，"魯奇說(shuō)。"我的理論提出，這些入侵的脂質(zhì)導(dǎo)致了大腦損傷，如大腦萎縮，以及淀粉樣斑塊和"tau纏結(jié)"的發(fā)展，這導(dǎo)致了阿爾茨海默氏癥的行為特征，如記憶喪失、睡眠障礙和妄想癥"。

支持新假說(shuō)的Rudge一直追溯到1907年Alois Alzheimer的原始案例研究。在描述這首例疾病時(shí)，阿爾茨海默經(jīng)常寫(xiě)到發(fā)現(xiàn)"脂質(zhì)聚集"，就像他發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊或tau積累一樣頻繁，被稱(chēng)為神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）。

"在描述第一個(gè)診斷出的AD病例時(shí)，阿爾茨海默經(jīng)常提到"脂肪囊"、"類(lèi)脂顆粒"和膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)類(lèi)似的基于脂質(zhì)的聚集，以及淀粉樣斑塊、NFTs和一般的大腦退化，"魯奇在新文章中解釋道。"從阿爾茨海默的著作中可以看出，他認(rèn)為"這種程度的脂質(zhì)變性"，正如他所描述的那樣，與相關(guān)的斑塊和NFT一樣，是我們現(xiàn)在稱(chēng)之為AD的疾病的標(biāo)志。"

更多的現(xiàn)代研究也支持魯奇的脂質(zhì)侵襲模型。例如，就在去年，新南威爾士大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血液樣本中的一種特殊脂質(zhì)譜可以用來(lái)準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默病。南加州大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)在2018年的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的滲漏可以作為一種診斷工具來(lái)識(shí)別幾種神經(jīng)退行性疾病的最早階段，包括阿爾茨海默病。

魯奇的結(jié)論是，早期階段的治療甚至從一開(kāi)始就預(yù)防這種疾病，應(yīng)該把重點(diǎn)放在保護(hù)血腦屏障（BBB）上。他還建議，一旦認(rèn)知能力下降明顯，防止進(jìn)一步惡化可能為時(shí)已晚，但開(kāi)發(fā)出減少這種"外部脂質(zhì)入侵"的治療方法可能有助于在后期階段治療該疾病。

魯奇總結(jié)說(shuō)："從該模型中得出的一個(gè)明確結(jié)論是，預(yù)防和早期治療AD的主要重點(diǎn)應(yīng)該是保護(hù)，如果可能的話，修復(fù)BBB。"在最早的階段診斷出BBB的破壞對(duì)于對(duì)抗AD至關(guān)重要，當(dāng)然是在LOAD[晚發(fā)性阿爾茨海默病]的情況下，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，依靠其他跡象，如輕度認(rèn)知障礙、斑塊或NFTs，很可能導(dǎo)致治療開(kāi)始得太晚，無(wú)法防止進(jìn)一步的嚴(yán)重認(rèn)知衰退。"

這項(xiàng)新研究發(fā)表在《阿爾茨海默病報(bào)告》雜志上。